Científicos en el Hospital Dana- Farber/Children’s Cancer Center han desarrollado un péptido anticáncer que vence la tenaz resistencia a la quimioterapia y la radiación a menudo encontrados
en ciertos cánceres de la sangre cuando reaparece la enfermedad después del tratamiento inicial.
La estrategia podría allanar el camino para las tan necesitadas nuevas terapias para tratar la recaída y cánceres de sangre refractarios, que son difíciles de curar debido a que sus células despliegan fuertes “escudos deflectores” de proteína para neutralizar las señales de muerte celular que los agentes de quimioterapia utilizaron en contra de ellos al principio, dicen los investigadores.
El prototipo del compuesto, llamado en inglés “stapled
BIM BH3 peptide”,
está diseñado para desactivar
las defensas del cáncer golpeando a una familia de proteínas que regulan la muerte celular.
En los estudios de prueba de concepto en ratones con tumores de leucemia trasplantados, resistentes a los medicamentos, el compuesto solo suprimió el crecimiento del cáncer, y cuando se combinó con otros medicamentos, mostró actividad sinérgica contra el cáncer, según investigadores dirigidos por Loren Walensky, MD, PhD, del Dana- Farber/Children’s Hospital Cancer Center. Su trabajo será publicado en la edición de junio por el Journal of Clinical Investigation. Walensky es el autor principal y James LaBelle, MD, PhD, es el primer autor. El “destino” de una célula – cuando vive o muere – depende de una tira y afloja entre las fuerzas pro y anti-muerte dentro de la célula que sirve como un sistema de control y equilibrio para mantener un crecimiento ordenado. El sistema está regulado por la familia BCL-2 de proteínas, que contiene miembros tanto de promuerte y pro-supervivencia. Cuando las células ya no son necesarias o están dañadas deforma irreparable, el cuerpo activa las proteínas, a favor de la muerte, BCL-2 para cerrar las mitocondrias las plantas de energía de la
célula - resultando en una destrucción orquestada celular conocida como apoptosis, o muerte celular programada.
Muchos tratamientos contra el cáncer destructores de células, funcionan mediante la activación de estas
“proteínas de linchamiento” que
embargo, las células cancerosas pueden escapar de su condena de muerte – e incluso convertirse en inmortales a través de la hiperactivación del brazo de supervivencia de la familia; estas proteínas interceptan las proteínas de linchamiento y bloquean su misión letal. “Cuando el cáncer se repite,
las
mismas activan no sólo un tipo de proteína de supervivencia, pero muchas de ellas”, explica Walensky, cuyo laboratorio ha estudiado ampliamente el sistema de muerte celular y fabrica compuestos para manipularlas para fines de investigación y fines terapéuticos.
“Es como si el cáncer al
recaer, “aprendió” de su exposición inicial a la quimioterapia de tal manera que cuando vuelven, colocan una serie de obstáculos formidables a la apoptosis”,
agrega. “Para volver a activar la muerte celular en cánceres hematológicos refractarios, necesitamos nuevas estrategias farmacológicas que en términos generales se dirigen a estos obstáculos y sustancialmente reducen el umbral de la apoptosis”.
Cuando los cánceres se basan específicamente en una o dos proteínas de supervivencia, el tratamiento
selectivo con inhibidores BCL-2 puede ser muy eficaz en la eliminación de las ventajas de sobrevivencia de las células cancerosas. Sin embargo, en las recaídas, los cánceres suelen evadir dichos
agentes mediante la implementación de una serie de proteínas alternativas de supervivencia, así que
lo que se necesita, dice Walensky, son compuestos de “la próxima generación”,
que pueden bloquear una gama más amplia de las proteínas de supervivencia sin poner en peligro los tejidos normales.
En la investigación actual, los científicos construyeron un péptido químicamente reforzado que contiene la activación del dominio de la muerte de BH3 de una proteína asesina especialmente potente, BIM, que es capaz de unirse firmemente y neutralizar todas las proteínas de supervivencia de la familia BCL-2. Estas “grapas” de péptidos, que incorporan la estructura natural y las propiedades de BIM BH3, no
sólo desactiva las proteínas de supervivencia, sino también activa la familia de proteinas BCL-2 a favor
de la muerte en las células cancerosas, haciendo que se autodestruyen.
Las células no cancerosas y los tejidos estaban relativamente poco afectados por el tratamiento.
“La diversidad de las proteínas BCL-2 de sobrevivencia familiar embota hasta cierto punto la actividad antitumoral de prácticamente todos los tratamientos contra el cáncer”,
señala Walensky. “Mediante el uso de solución de la naturaleza para ampliar la vía de BCL-2 con un grapado péptido BIM BH3, nuestro objetivo es eliminar el cáncer de campo de fuerza protectora y permitir que el arsenal de tratamientos contra el cáncer haga su trabajo”.
Mayor información:
www.dana-farber.org
